O’Brien miał wspaniałą i prestiżową passę w „The Simpsons”, która trwała od trzeciego do piątego sezonu serialu. Wielu uważa ten czas za kiedy serial naprawdę nabrał jakości. Biorąc pod uwagę, że „The Simpsons” wciąż jest emitowany po 150 latach, O’Brien miał wszelkie powody, aby zostać i kontynuować pisanie dla tego serialu. Jednak gdy zapytano go, czy chciałby zostać, O’Brien odpowiedział stanowczym „Boże, nie”. Okoliczności pisania serialu były od początku napięte. O’Brien powiedział:
„Kiedy byłem na ‘Simpsonowie,’ wyobraź sobie taki pokój, tylko naprawdę do bani. Na ‘Simpsonowie, to był pokój mniej więcej tej wielkości (małego garażu). Naprawdę hałaśliwe meble, wszyscy siedzieliśmy i gapiliśmy się na siebie od 9 rano do 9 wieczorem, próbując wymyślić pomysły, i to była ciężka, ciężka praca. Jestem bardzo nadpobudliwy, więc pisarze używali mnie jako swojego błazna dworskiego. Nudzili się i mówili „Conan!”, a ja wstawałem i robiłem wszystkie te rzeczy i tańczyłem, więc jako pisarz zawsze byłem bardzo energiczny i performerem.
O’Brien pełnił funkcję „błazna dworskiego” przez trzy lata, zanim powiedziano mu, w pewnym rodzaju kodzie, że nadszedł czas, aby ruszył dalej. O’Brien wspominał, że inny pisarz, John Swartzwelder, powiedział mu, że jest zbyt utalentowany, aby pozostać w pokoju scenarzystów „Simpsonów” i że musi być gwiazdą swojego własnego serialu telewizyjnego. O’Brien odebrał to nie jako komplement, ale jako delikatną zachętę, aby w końcu ruszyć w trasę. Tak też zrobił.
Jak zauważa, jego własne programy cieszą się o wiele większym zainteresowaniem niż jakakolwiek garażowa konferencja komediowa.
