Do chwili obecnej profilaktyka raka jelita grubego pozostaje trudnym problemem. W tym badaniu wykorzystaliśmy randomizację mendlowską dwóch prób w celu zbadania związku przyczynowego między czynnikami niezdrowego stylu życia a ryzykiem raka jelita grubego w populacji europejskiej. Wyniki wykazały, że wyższy wskaźnik WHR był powiązany ze zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego, a palenie było potencjalnie powiązane z występowaniem raka jelita grubego. Nie znaleziono jednak jednoznacznych dowodów potwierdzających związek między spożyciem alkoholu i aktywnością fizyczną a występowaniem raka jelita grubego.
Palenie
Nasze badanie wykazało potencjalny związek między paleniem a zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego. Systematyczny przegląd sześciu badań kohortowych i piętnastu badań kliniczno-kontrolnych w populacji japońskiej sugeruje, że palenie może przyczyniać się do zwiększonej częstości występowania raka odbytnicy, jednak nie ma wystarczających dowodów epidemiologicznych, aby wykazać związek między paleniem a rakiem okrężnicy.19. W innym prospektywnym badaniu, w którym wzięło udział 120 000 Kubańczyków, sprawdzano związek między paleniem w różnym wieku a przedwczesną śmiercią. Wyniki sugerują, że palenie może prowadzić do zwiększonej częstości występowania różnych nowotworów przewodu pokarmowego, w tym raka jelita grubego, przy czym wpływ ten jest najbardziej wyraźny u osób, które rozpoczęły palenie przed 10. rokiem życia. Ryzyko przedwczesnej śmierci u tych osób jest około 2,51 razy większe w porównaniu z osobami, które rozpoczęły palenie przed 10. rokiem życia. od osób niepalących20. Metaanaliza 160 badań obserwacyjnych oceniających związek między paleniem tytoniu a występowaniem i śmiertelnością raka jelita grubego wykazała, że palenie było istotnie powiązane z występowaniem raka jelita grubego, przy czym wpływ był bardziej wyraźny w przypadku raka odbytnicy.21. Pomimo tych ustaleń specyficzne mechanizmy, dzięki którym palenie pośredniczy w rozwoju raka jelita grubego, pozostają niejasne. Niedawne badanie wykazało, że palenie może zwiększać poziom kwasu taurodeoksycholowego w jelitach (TADC) poprzez wywoływanie dysbiozy mikroflory jelitowej. TADC może aktywować szlaki sygnałowe, takie jak MAPK/ERK, IL-17 i TNF, prowadząc do powstawania nowotworów. Dodatkowo proces ten może ułatwiać dysfunkcja bariery jelitowej spowodowana dysbiozą mikroflory jelitowej22. Nasza analiza randomizacji Mendla sugeruje możliwy związek między paleniem a rakiem jelita grubego i podkreśla znaczenie kontroli tytoniu w zmniejszaniu długoterminowego obciążenia tą chorobą.
Spożycie alkoholu
Nasze badanie nie wykazało związku przyczynowego pomiędzy spożyciem alkoholu a ryzykiem raka jelita grubego. Wniosek ten jest sprzeczny z wynikami różnych badań obserwacyjnych. Badanie kliniczno-kontrolne sprawdzające związek między spożyciem alkoholu a ryzykiem raka jelita grubego w populacji śródziemnomorskiej wykazało, że umiarkowane spożycie alkoholu (12–25 g/dzień) było czynnikiem ochronnym w przypadku raka jelita grubego (OR = 0,35; 95% CI 0, 16 –0,74), natomiast duże spożycie alkoholu (powyżej 48 g/dzień) było czynnikiem ryzyka raka jelita grubego (OR = 3,45; 95% CI 1,35–8,83). Efekt ten jest ściśle powiązany z rodzajem spożywanego wina, przy czym umiarkowane spożycie czerwonego wina uważa się za zmniejszające ryzyko różnych typów nowotworów, w tym raka jelita grubego.7. Ponadto metaanaliza pięciu badań kliniczno-kontrolnych i jedenastu prospektywnych badań kliniczno-kontrolnych obejmujących 14 276 przypadków raka jelita grubego i 15 802 osób z grupy kontrolnej potwierdza ten wniosek.23. Jednakże badanie kohortowe dotyczące potencjału zapalnego żywności i ryzyka raka jelita grubego wykazało, że w niektórych populacjach (diety prozapalne) powstrzymywanie się od alkoholu było czynnikiem ryzyka raka jelita grubego (OR = 1,02, P = 0,002).24. Chociaż nasza analiza MR nie wykazała związku przyczynowego między spożyciem alkoholu a rakiem jelita grubego, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu spożycia alkoholu na raka jelita grubego. Nasze badanie skupiało się wyłącznie na populacjach europejskich, dlatego potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić te ustalenia.
Aktywność fizyczna
Chociaż w tym badaniu nie znaleźliśmy związku przyczynowego między aktywnością fizyczną a rakiem jelita grubego, rola aktywności fizycznej w profilaktyce i leczeniu raka jest dobrze znana. Niedawno opublikowany przegląd mechanizmów ćwiczeń fizycznych w profilaktyce i terapii nowotworów sugeruje, że aktywność fizyczna może zmniejszyć ryzyko raka poprzez hamowanie proliferacji komórek nowotworowych, regulację metabolizmu nowotworu i mikrośrodowiska immunologicznego oraz indukowanie apoptozy.25. W szeregu badań obserwacyjnych stwierdzono również, że aktywność fizyczna zmniejsza ryzyko raka jelita grubego26,27,28,29,30. Dlatego też, chociaż w naszej analizie MR nie ma pewności co do związku przyczynowego między aktywnością fizyczną a rakiem jelita grubego, nie należy ignorować potencjalnych korzyści płynących z ćwiczeń. Aby zapewnić bardziej wszechstronną analizę MR, potrzebne są przyszłe badania z większymi próbami.
Otyłość
Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) uznała otyłość za czynnik ryzyka raka jelita grubego31,32, pogląd potwierdzony wieloma badaniami obserwacyjnymi. Do oceny otyłości wykorzystuje się zarówno BMI, jak i WHR. BMI ocenia przede wszystkim otyłość ogólną, podczas gdy WHR ocenia otyłość centralną. BMI jest obecnie najpowszechniej stosowanym wskaźnikiem do pomiaru otyłości. Jednakże badanie kohortowe z udziałem 387 672 uczestników w Wielkiej Brytanii wykazało, że WHR jest skuteczniejszy i skuteczniejszy w przewidywaniu zachorowalności i śmiertelności niż BMI.33. Przegląd podsumowujący dowody epidemiologiczne i patofizjologiczne dotyczące związku otyłości z rakiem sugeruje, że WHR jest silniej powiązany z ryzykiem raka niż BMI.34. Ponadto wiele badań wykazało, że WHR ma większą zdolność predykcyjną niż BMI w przypadku chorób takich jak cukrzyca, rak prostaty, ryzyko sercowo-naczyniowe, marskość wątroby i choroba refluksowa przełyku.35,36,37,38,39,40. W przypadku raka jelita grubego otyłość centralna jest ściślej powiązana z chorobą niż otyłość ogólna. Badanie kohortowe przeprowadzone na 134 255 uczestnikach w Chinach, mające na celu sprawdzenie związku między masą ciała, rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej i ryzykiem raka jelita grubego, wykazało, że chociaż BMI i WHR były istotnie powiązane z ryzykiem raka jelita grubego, w analizach stratyfikowanych według WHR i BMI stwierdzono pozytywny związek między BMI i CRC osłabły, podczas gdy WHR było nadal znaczące41. W tym badaniu dodatkowo potwierdziliśmy związek przyczynowy między wyższym WHR a zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego poprzez randomizację Mendla w dwóch próbach. Wnioski te sugerują, że przyszłe badania nad związkiem między otyłością a rakiem jelita grubego powinny skupiać się na dystrybucji tłuszczu, a nie na całkowitej zawartości tłuszczu.
Nasze badanie ma kilka mocnych stron: po pierwsze, jako metodę badawczą wykorzystaliśmy randomizację mendlowską na dwóch próbach, co zajmuje drugie miejsce po RCT pod względem stopnia wnioskowania przyczynowego w medycynie opartej na dowodach. Metoda ta pozwala uniknąć wpływu błędu zakłócającego i odwrotnej przyczynowości, dzięki czemu wnioski dotyczące przyczynowości są bardziej wiarygodne. Ponadto randomizacja mendlowska jest tańsza i bardziej dostępna niż RCT. Po drugie, wszystkie SNP użyte w naszym badaniu uzyskano z analizy opublikowanych danych z badań asocjacyjnych obejmujących cały genom, co potwierdza silną korelację między SNP a ekspozycją. Po trzecie, wszystkie dane wykorzystane w tym badaniu pochodziły z populacji pochodzenia europejskiego, a SNP dotyczące narażenia i wyniku uzyskano z różnych źródeł, unikając w ten sposób błędu stratyfikacji populacji i nakładania się próbek.
Nasze badanie ma również kilka ograniczeń. Po pierwsze, cel naszego badania ograniczył się do populacji europejskich, co wymagało dalszych badań w celu ustalenia, czy wyniki są spójne w przypadku innych grup rasowych. Ponadto wpływ czynników niezdrowego stylu życia na raka jelita grubego może się różnić w zależności od lokalizacji anatomicznej, podtypów patologicznych i płci. Jednakże ze względu na ograniczoną dostępność danych nie ma odpowiedniego zbioru danych GWAS dotyczącego raka jelita grubego, który umożliwiałby przeprowadzenie analizy podgrup. Bardziej kompleksowe badania obejmujące różne podgrupy nowotworów jelita grubego zostaną przeprowadzone w przyszłości. Po drugie, wystąpienie większości chorób, zwłaszcza nowotworów, wymaga synergistycznego działania różnych genów i czynników środowiskowych. Randomizacja mendlowska może badać jedynie wpływ pojedynczego genu i nie może kompleksowo uwzględniać złożoności synergii wielu genów. Ponadto pewne potencjalne czynniki zakłócające pomiędzy narażeniem a wynikiem, a także nieodpowiednia wielkość próby mogą wpływać na wnioski. Dlatego też potrzeba wielu dalszych badań, aby jeszcze bardziej udoskonalić wyniki tego badania.
Ogólnie rzecz biorąc, badanie to sugeruje, że wyższy wskaźnik WHR jest czynnikiem ryzyka raka jelita grubego, a palenie jest potencjalnie powiązane z ryzykiem raka jelita grubego. Z punktu widzenia badań podstawowych i klinicznych sugerujemy, że przyszłe badania nad rakiem jelita grubego powinny nie tylko uwzględniać BMI, ale także zwracać szczególną uwagę na WHR. Z perspektywy epidemiologii i zdrowia publicznego badanie to podkreśla znaczenie zaprzestania palenia i utrzymania prawidłowej masy ciała oraz stanowi punkt odniesienia dla przyszłej profilaktyki i leczenia raka jelita grubego.
